Comenzó sus estudios en la Deerfield Academy en Massachusetts desde donde pasó a la universidad de Columbia, en la que destacó como jugador de fútbol americano mientras estudiaba Económicas en un intento de terminar trabajando en Wall Street. El destino quiso que la madre de su novia, que regentaba una agencia de modelos, lo convenciese para trabajar como modelo, comenzando así a realizar anuncios para televisión en los que pronto empezó a demostrar sus capacidades dramáticas.

Fox se dio a conocer en Estados Unidos por su papel en la serie de éxito "Cinco en familia" (Party of Five), ganadora del Globo de Oro en 1996 a la mejor serie dramática. Otros trabajos suyos destacados son su papel protagonista en la serie "Haunted" y el telefilm "Behind the Mask".

Desde 2004 interpreta el papel de Jack Shepard en la serie "Perdidos" (Lost), con el que saltó a la fama. En la serie realiza el papel de médico y líder del grupo de supervivientes de la isla. Durante su estancia se da cuenta de que sus estudios de medicina no son nada útiles sin el material adecuado. En la cuarta temporada, "Jack" es muerto por "Ben", líder de los llamados "Los Otros". Esto provoco un gran revuelo en los paparazzi, y actualmente se esta discutiendo el tema. Aparentemente todo fue un simple rumor, y sería Jack quién asesina a Ben en la cuarta temporada.

• Muchos fans le conocen como "Foxy".
• Matthew Fox tiene almenos tres tatuajes.
• Es un fan de los Philadelphia Eagles.
• Es un buen amigo del líder de Green Day Billie Joe Armstrong.
• En We Are Marshall, William "Red" Dawson (Matthew Fox) está en el gimnasio mirando al entrenador jefe Jack Lengyel (Matthew McConaughey) y al Presidente de la Universidad Donald Dedmon (David Strathairn) llamándose el uno al otro repetidamente Jack y Doc, ambos nombres usados para referirse a Jack en Lost.
• El segundo episodio de su serie Haunted tiene algunas similitudes con temas de Lost. Es recurrente a una banda inglesa de 4 miembros, dos de los cuales tienen anillos de la propia banda, al igual que Charlie. Un personaje menciona también que para llegar a un sitio determinado, el personaje de Matthew Fox debe "seguir al conejo blanco".

Cine

• Speed Racer (2008)
• Vantage Point (2008)
• We Are Marshall (Somos Marshall) (2006) ... Red Dawson
• El regreso de la Mascara (1999) ... James Jones
• My Boyfriend's Back (1993) ... Buck Van Patten
• If I Die Before I Wake (1993) ... Charlie Deevers

Televisión

• Lost (2004 - Presente)... Dr. Jack Sheppard
• Haunted (2002) ... Frank Taylor
• Party of Five (1994 - 2000) ... Charlie Salinger
• Survival of the Yellowstone Wolves (1999) ... Matthew Fox
• MadTV (episodio 1x06)(1995) ... Charlie Salinger
• Freshman Dorm (1992) ... Danny Foley
• Wings (episode 3x21: Say It Ain't So, Joe) (1992)...Ty Warner